Fenbendazole, Mebendazole, Ivermectine que dirait C2S-Scale ?

C2S-Scale  unifie les données transcriptomiques et textuelles à des échelles sans précédent

C2S-Scale (Cell2Sentence-Scale) est un modèle d’intelligence artificielle développé par une collaboration entre le laboratoire de Yale de Van Dijk, Google Research et Google DeepMind. Son objectif est d’analyser les données de séquençage ARN unicellulaire (single-cell RNA-seq) en transformant les profils d’expression génique en « phrases cellulaires » que des modèles de langage peuvent comprendre et exploiter.

Concrètement, ce système a été entraîné sur des dizaines de millions de cellules humaines et murines et peut être utilisé pour :

• identifier des types cellulaires ;
• prédire l’effet de médicaments ou de perturbations génétiques ;
• analyser des mécanismes biologiques complexes ;
• générer des hypothèses de recherche en cancérologie et en immunologie.

C2S-Scale est particulièrement intéressant car il a déjà été utilisé pour générer des hypothèses thérapeutiques concernant l’immunothérapie des tumeurs.

Une des démonstrations les plus médiatisées concerne l’identification d’une combinaison impliquant le silmitasertib et l’interféron, ensuite validée expérimentalement en laboratoire.

Ce qui est officiel à cette heure

Il n’existe actuellement aucune publication publique montrant que C2S-Scale ait spécifiquement analysé le fenbendazole, l’ivermectine ou le mébendazole.

Les démonstrations officielles ont surtout porté sur le criblage de milliers de molécules afin d’identifier de nouvelles combinaisons immunothérapeutiques, notamment l’association silmitasertib + interféron dans certains microenvironnements tumoraux.

Ce que C2S-Scale pourrait engager dans le champs exploratoire

Si l’on applique les connaissances actuelles sur ces molécules, voici les hypothèses que C2S-Scale pourrait potentiellement explorer :

• Fenbendazole

• Perturbation des microtubules.
• Effets sur le métabolisme énergétique tumoral.
• Impact potentiel sur les cellules souches cancéreuses.
• Influence sur certaines voies de signalisation liées à la prolifération.

• Mébendazole

• Mécanisme microtubulaire bien documenté.
• Action sur l’angiogenèse tumorale.
• Effets sur les cellules souches tumorales et la résistance thérapeutique.

• Ivermectine

• Modulation des voies Wnt/β-caténine, PI3K/Akt/mTOR et STAT3 selon de nombreuses études précliniques.
• Effets rapportés sur les cellules souches cancéreuses.
• Impact potentiel sur l’immunité antitumorale.

C2S-Scale serait capable d’identifier :

1. Quels types cellulaires tumoraux sont les plus sensibles à ces molécules.
2. Quels sous-types de cancers présentent la signature transcriptomique la plus favorable.
3. Quelles combinaisons seraient prédites comme synergiques :
   • ivermectine + immunothérapie ;
   • mébendazole + inhibiteurs métaboliques ;
   • fenbendazole + restriction glucidique/cétose ;
   • ivermectine + fenbendazole.
4. Quels biomarqueurs permettraient de prédire les répondeurs.

Une évolution diagnostique rapide

C2S-Scale permet justement de raisonner à l’échelle des cellules plutôt qu’à l’échelle du patient ou de la tumeur entière. Il transforme les profils d’expression génique en un langage que l’IA peut interpréter afin de prédire comment une cellule pourrait réagir à un médicament, une mutation ou une combinaison thérapeutique.

Une démarche proche de celle de C2S-Scale en croisant les données connues sur l’ivermectine, le mébendazole, le fenbendazole, le métabolisme tumoral et l’immunité, voici les hypothèses qui ressortent.

Tout d’abord, les cancers les plus susceptibles de répondre à l’ivermectine seraient probablement ceux où les voies Wnt/β-caténine, Akt/mTOR et STAT3 sont fortement activées. Ces voies sont fréquemment observées dans :

• Cancer colorectal.
• Cancer du sein triple négatif.
• Glioblastome.
• Cancer du foie.
• Cancer du pancréas.

Dans ces cancers, une IA comme C2S-Scale chercherait probablement à déterminer si l’ivermectine modifie les populations de cellules souches cancéreuses ou restaure une meilleure reconnaissance immunitaire des cellules tumorales.

Concernant le mébendazole et le fenbendazole, leur cible principale reste le cytosquelette microtubulaire. Une signature particulièrement intéressante serait celle des tumeurs présentant :

• Une forte prolifération cellulaire.
• Une instabilité chromosomique importante.
• Une résistance aux taxanes.
• Une dépendance élevée au glucose.

Les candidats logiques seraient :

• Glioblastome.
• Cancer du poumon non à petites cellules.
• Cancer du sein agressif.
• Mélanome.
• Cancer de l’ovaire.

C’est d’ailleurs dans le glioblastome que le mébendazole dispose actuellement du corpus préclinique le plus solide parmi les benzimidazoles.

L’aspect le plus intéressant concerne peut-être l’immunothérapie.

Google a montré que C2S-Scale pouvait identifier une molécule capable de rendre certaines tumeurs « froides » plus visibles pour le système immunitaire. Le modèle a même prédit une combinaison thérapeutique ensuite validée expérimentalement.

Une avancée prédictive C2S-Scale pourrait analyser :

• Ivermectine + immunothérapie anti-PD1.
• Mebendazole + immunothérapie.
• Fenbendazole + interférons.
• Fenbendazole + ivermectine.

La question serait :

« Quelles cellules du microenvironnement tumoral changent de comportement sous l’effet de ces molécules ? »

Car aujourd’hui, beaucoup d’indices suggèrent que ces médicaments n’agissent pas uniquement sur la cellule cancéreuse, mais également sur :

• Les macrophages tumoraux.
• Les lymphocytes T.
• Les cellules myéloïdes suppressives.
• Les fibroblastes associés au cancer.

Or c’est exactement le type de raisonnement multicellulaire que C2S-Scale a été conçu pour explorer.

un classement purement théorique des cancers qui mériteraient le plus une analyse C2S-Scale sur le trio ivermectine–mébendazole–fenbendazole, je placerais :

1. Glioblastome.
2. Cancer du pancréas.
3. Cancer colorectal.
4. Cancer du sein triple négatif.
5. Mélanome métastatique.
6. Cancer de l’ovaire résistant.
7. Cholangiocarcinome.
8. Cancer du foie.

Pourquoi ces cancers ?

Parce qu’ils combinent souvent :

• Une inflammation chronique importante.
• Une forte plasticité cellulaire.
• Des cellules souches cancéreuses abondantes.
• Une immunosuppression locale marquée.
• Des altérations métaboliques profondes.

Autrement dit, les domaines où les approches métaboliques, le microbiote, les benzimidazoles et l’ivermectine pourraient théoriquement converger.

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