Relation structure-activité de la curcumine et de ses dérivés
La modification de la structure chimique n’affecte pas seulement la liaison au récepteur et l’activité pharmacologique d’une molécule médicamenteuse, mais altère également ses propriétés pharmacocinétiques et physiochimiques [ 4 ].
La détermination des pharmacophores essentiels au sein d’une molécule médicamenteuse nécessite une étude approfondie de ses analogues naturels et synthétiques [ 11 ].
La structure chimique de la curcumine est décrite dans Figure 1A.
Comme on peut l’observer, il se compose de deux cycles phényle substitués par des groupes hydroxyle et méthoxyle et connectés via un lieur céto-énol à sept carbones (C7). Alors que la curcumine est naturellement dérivée, ses dérivés sont généralement produits par une réaction chimique entre les aryl-aldéhydes et l’acétylacétone.
Ce procédé d’assemblage peut produire de multiples analogues chimiques, tels que des composés avec des substituants alkyle sur le carbone moyen du lieur (groupement C7) [ 16 , 17 ].
Une étude SAR des dérivés de la curcumine démontre que la présence d’un groupe coplanaire donneur d’hydrogène et d’un groupement β-dicétone est essentielle pour l’activité antiandrogénique pour le traitement du cancer de la prostate [ 17].
De plus, le balayage de 50 analogues de curcumine a montré que le raccourcissement du linker de sept atomes de carbone (C7) à cinq atomes de carbone (C5) améliore l’activité antiandrogénique [ 18 ]. À la suite de l’introduction d’un groupe méthyle aux positions C2 et C6, un nouveau dérivé de curcumine a été produit (Figure 1B).
Ce dérivé a présenté un effet d’entrave stérique envers les enzymes métabolisantes, telles que l’alcool déshydrogénase [ 14 ], et a démontré une activité significativement plus élevée que la curcumine pour inhiber la prolifération et l’invasion des cellules endothéliales à la fois in vitro et in vivo [ 14 ].
La diméthylcurcumine ou ASC-J9 (5-hydroxy-1, 7-bis (3, 4-diméthoxyphényl) -1, 4, 6-heptatrien-3-one) est un analogue de la curcumine nouvellement développé qui améliore la dégradation des récepteurs aux androgènes et a été utilisé pour le traitement du cancer de la prostate [ 19 , 20 , 21 ].
De plus, il a également montré un effet antiprolifératif significatif contre les cellules cancéreuses du sein œstrogénodépendantes [ 22].
Bien que la méthylation ait amélioré la ciblabilité et l’activité de la molécule, elle a également augmenté son hydrophobicité massivement par rapport à la curcumine, qui a limité sa dose administrable dans le traitement du cancer [ 23 ].
De plus, des études sur la stabilité cinétique des dérivés synthétiques de curcumine ont montré que la glycosylation du cycle aromatique du pharmacophore améliore la solubilité dans l’eau du composé, ce qui améliore sa stabilité cinétique et conduit à une meilleure réponse thérapeutique globale [ 24 ].
Au cours du métabolisme de phase Ι et de phase ΙΙ, les principales voies de conversion de la curcumine en une forme plus excrétable sont l’oxydation, la réduction et la conjugaison (glucuronidation et sulfurylation).
Les réactions de conjugaison se produisent sur les groupes hydroxyle (4-OH) attachés aux noyaux phényle de la curcumine. Ainsi, la stabilité cinétique de la curcumine peut être améliorée en masquant les groupes 4-OH [ 25 ].
Une autre étude a révélé une corrélation entre la propriété hydrophobe des cycles benzyle et l’affinité des récepteurs aux androgènes [26 ].
Les cycles benzyle sont également cruciaux pour inhiber la croissance tumorale et pour ajouter des substituants hydrophobes, tels que des groupes CH 3 , sur eux (R1, R2, R3, R4 en Figure 1B) ont été liés à l’augmentation de l’activité antitumorale des dérivés de la curcumine [ 26 , 27 ].
La substitution O-méthoxy s’est avérée plus efficace pour supprimer le facteur nucléaire κ-amplificateur de chaîne légère des cellules B activées (NF-κB), mais cette modification a également affecté la lipophilie de la curcumine [ 28 ].
Un résumé des sites potentiels de modification sur la molécule de curcumine est illustré dans Figure 1B.
Certains des curcuminoïdes modifiés présentent des activités anticancéreuses et anti-inflammatoires améliorées par rapport à la curcumine en raison du faible niveau d’hydrogénation, du niveau élevé de méthoxylation et de l’insaturation du fragment dicétone [ 29 ].
La substitution ortho-méthoxy du radical essentiel du curcuminoïde modifie la fraction heptadiène et le niveau d’hydrogénation [ 28 ].
Une étude comparative sur la curcumine et ses dérivés a révélé une activité antioxydante plus forte pour plusieurs dérivés de curcumine hydrogénée par rapport au composé de curcumine d’origine [ 30 ].
Par exemple, la tétrahydrocurcumine (THC) a montré une activité antioxydante plus élevée que la dihydrocurcumine (DHC) et la curcumine non modifiée [ 31 , 32 ] (Table 1).
Contrairement à la curcumine, le THC, qui est un dérivé non électrophile, n’a pas réussi à supprimer le transducteur de signal et l’activateur de la voie de signalisation de la transcription 3 (STAT3) et à induire l’apoptose. Cela suggère que la nature électrophile de la curcumine est essentielle pour inhiber la voie de signalisation STAT3 pendant le traitement anticancéreux [ 33 ].
Des complexes d’ADN conjugués à la métallo-curcumine ont été construits à l’aide d’ ions métalliques Cu 2+ / Ni 2+ / Zn 2+ pour améliorer la solubilité de la curcumine et augmenter la capacité de liaison à l’ADN [ 34 ].
Ces complexes ont également montré une meilleure activité antibactérienne et une toxicité significative pour plusieurs lignées cellulaires de cancer de la prostate [ 34 ] (Table 1).
Table 1
Modifications de l’activité pharmacologique des dérivés de la curcumine par rapport à la curcumine.
| Dérivé de curcumine | Chemical Modification | Activités | |
|---|---|---|---|
| Diméthyl curcumine (ASC-J9) | Substitution des groupes méthyle sur R2 et R4 | Activité accrue contre le cancer de la prostate et du sein | |
| Complexes de vanadium, de gallium et d’indium | Complexation métallique par les β-dicétones | Activité cytotoxique améliorée | |
| Tétrahydrocurcumine (THC) | Entité dicétone hydrogénée | Activité antioxydante améliorée , mais la perte de liaison à l’ ADN et STAT3 a des propriétés d’inhibition | |
| Anneaux aromatiques modifiés composés de curcumine | Introduction du pont cyclohexane | Amélioration de la perméabilité de la membrane mitochondriale pendant le traitement du lymphome | |
| Métallo-curcumine (Cu 2+ / Ni 2+ / Zn 2+ ) | Complexation métallique par les β-dicétones | Solubilité dans l’eau améliorée et liaison à l’ADN améliorée | |
| Dérivé de curcumine glycosylée | Substitution des groupes glycol sur les cycles aromatiques | Plus grande puissance, solubilité aqueuse et propriétés chélatantes | |
| Conjugué Cu 2+ d’analogues synthétiques de curcumine | Réaction de conjugaison sur le fragment céto-énol | Plus forte inhibition du TNF b induite par NF-kB c activation dans leucémiques KBM-5 cellules | |
| Dérivés de la curcumine cyclique | Condensation d’aldol médiée par le trioxyde de bore | Activité cytostatique, antitumorale et antioxydante améliorée | |
| Analogues carbocycliques de la curcumine | Présentation du groupe carboxyle au fragment dicétone | Activité antioxydante améliorée et inhibition plus forte de la protéase du VIH d 1 | |
| Hydrazinocurcumine | Remplacement du fragment dicétone par un dérivé d’hydrazine | Une plus grande efficacité dans l’ inhibition de la progression du cancer du côlon par antagonisme de Ca 2+ / CaM e fonction | |
| Semicarbazone | Présentation de NNHCONH 2 au fragment céto-énol | Activité antioxydante, antiradicalaire et antiproliférative renforcée |
un STAT3: transducteur de signal et activateur de transcription 3;
b TNF: facteur de nécrose tumorale;
c NF-κB: facteur nucléaire κ-amplificateur de chaîne légère des cellules B activées;
d VIH: virus de l’immunodéficience humaine; e Ca 2+ / CaM: calcium / calmoduline.
En plus de leurs propriétés anticancéreuses et anti-inflammatoires, les curcuminoïdes exercent une activité antioxydante principalement grâce à l’effet chélatant du fragment dicétone.
La présence de métaux tels que Cu 2+ , Fe 2+ et Pb 2+ augmente le pouvoir chélatant des dérivés de curcumine [ 35 ].
Le groupe dicétone insaturé dans la racine de curcumine est un accepteur de réaction de Michael, faisant partie des inducteurs enzymatiques de phase ΙΙ [ 4 ], qui peuvent être responsables de la suppression de NF-κB dans les cellules cancéreuses.
Cependant, une enquête sur 72 dérivés de curcumine différents n’a pas trouvé de corrélation directe entre l’inhibition de la croissance tumorale par NF-κB et l’activité antioxydante [ 36 ].
La substitution -méthoxy a entraîné une augmentation de l’activité antioxydante de la curcumine uniquement lorsque le groupe méthoxy n’était pas lié au groupement accepteur de protons β-dicétone par conjugaison [ 4 ].
L’équilibre entre les formes céto et énol de la curcumine repose sur des facteurs environnementaux tels que le pH. La forme céto est dominante à pH acide ou neutre, tandis que la forme énol est plus courante à pH basique [ 37 ].
Cette propriété unique a été exploitée dans la découverte de nouveaux nano-assemblages de curcumine avec une capacité tampon qui présentent «l’effet éponge protonique» dans les endosomes et les lysosomes [ 7 ].
Bien que la curcumine ait une faible solubilité dans l’eau et une faible biodisponibilité, elle jouit d’un fort effet pharmacologique dans les applications cliniques [ 48 ].
Une nouvelle étude a tenté d’expliquer cette propriété unique de la curcumine en testant l’effet pharmacologique des métabolites de la curcumine résultant de la dégradation physiologique.
Les calculs d’amarrage parallèle des produits de dégradation de la curcumine se sont avérés similaires à ceux de la curcumine car ils partagent avec le composé d’origine les mêmes poches de liaison nécessaires pour inhiber plusieurs enzymes [ 48 ].
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