Actions de la curcumine contre l’Endométriose

Actions de la curcumine contre l’Endométriose

La curcumine contre l’Endométriose

suite 3

Curcumine et stress oxydatif

La SG est considérée comme l’un des principaux déterminants du processus d’endométriose [ 124 ] (Table 1). 

Certaines études ont montré que la prévention de l’endométriose pouvait se faire par l’administration d’antioxydants [ 125 ]. 

Les dommages OS observés dans les cellules d’endométriose sont localisés dans le processus de prolifération [ 126 ]. 

L’activité de la superoxyde dismutase est plus élevée dans les cellules d’endométriose que dans les cellules saines [ 127 ]. 

Dans les cellules d’endométriose, l’OS peut améliorer le processus de prolifération [ 43 ] par l’activation de MAPK / kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK), qui agit sur le processus cellulaire de prolifération et de survie. 

La voie ERK est activée par ROS pour améliorer la réponse proliférative [ 128 ].

Dans l’endométriose, il existe peu de rapports sur le rôle de la curcumine dans la SG. 

Néanmoins, l’administration de létrozole-curcumine a été associée à une réduction du sérum ROS et de la peroxydation lipidique chez la souris [ 114 ]. 

De plus, la thérapie par la curcumine chez les souris endométrioses peut prévenir la peroxydation lipidique et l’oxydation des protéines [ 115 ]. 

Le traitement à la curcumine peut diminuer la SG en régulant la voie Nrf2-Keap1 [ 102 ].

Certaines preuves suggèrent que l’activité antioxydante de la curcumine est comparable aux vitamines C et E [ 129 ]. 

La curcumine peut piéger les radicaux libres, tels que les radicaux ROS et le dioxyde d’azote [ 129 , 130 , 131 ]. 

La curcumine peut inhiber la peroxydation lipidique chez les modèles animaux [ 132 ] et l’expression de l’oxyde nitrique (NO) synthase chez les macrophages de souris [ 116 ], et peut augmenter le glutathion et la superoxyde dismutase dans les lymphocytes [ 117 ].

Curcumine et angiogenèse

Des études expérimentales ont montré un intérêt pour l’utilisation de facteurs anti-VEGF pour inhiber la croissance de l’endométriose sans affecter la fonction ovarienne [ 133 ] (Table 1). 

L’activation du VEGF implique la stimulation de la voie PI3K / Akt [ 134 ]. 

Cette voie activée contribue à l’initiation de l’angiogenèse et à l’inhibition de l’apoptose [ 135 ]. En activant HIF-1α et la cycline D1, la voie PI3K / Akt permet une angiogenèse sans hypoxie [ 135 , 136 ]. 

La régulation négative de NME1 dans l’endomètre conduit à l’activation de la voie PI3K / Akt et à une augmentation de l’expression du VEGF et de l’IL-8, induisant la production de nouvelles cellules vasculaires dans les lésions ectopiques de l’endomètre [ 137 ]. 

L’élévation de la voie PI3K / Akt dans l’endométriose pourrait être associée à l’expression de NOS et OS [ 138]. 

En maintenant l’environnement fibrotique de l’endométriose, la voie PI3K / Akt active la voie ERK [ 139 ]. De plus, la voie PI3K / Akt active la voie NF-κB, un activateur principal du VEGF, pour stimuler la prolifération cellulaire et l’angiogenèse dans l’endométriose [ 140 ].

Peu d’études se sont concentrées sur le rôle de la curcumine sur l’angiogenèse dans l’endométriose. 

La curcumine réduit l’expression du VEGF dans l’endomètre ectopique mais pas dans l’endomètre eutopique [ 118 ]. 

Cependant, la curcumine peut réduire l’expression du VEGF dans les cancers de l’ovaire [ 119 ]. 

L’administration de curcumine est associée à la diminution de HIF-1α dans les cellules tumorales [ 135 , 141 ].

La Curcumine contre invasion et adhésion

Le péritoine endométriosique de la femme présente une surproduction de MMP, en particulier de MMP-1, 2, 3, 9 et 11, et de molécules d’adhésion cellulaire, dont ICAM-1, intégrines et cadhérines. 

L’adhésion des molécules joue un rôle principal dans l’attachement tissulaire et, ensuite, dans l’invasion des lésions ectopiques. Les MMP jouent un rôle majeur dans la progression de l’implant et l’angiogenèse [ 120 , 142 ] (Table 1). 

Les MMP sont impliquées dans de nombreux processus de reproduction, y compris la menstruation, l’ovulation et l’implantation d’embryons [ 143 , 144 ]. 

L’expression endométriale de la MMP est faible dans l’étape proliférative, elle diminue dans l’étape de sécrétion précoce, mais augmente dans l’étape de sécrétion tardive. 

La progestérone est l’un des principaux inhibiteurs de l’expression des MMP tandis que les MMP sont contrôlées par différentes hormones, cytokines et facteurs de croissance. 

La progestérone peut réguler l’expression de la MMP par la voie de l’activateur du plasminogène qui augmente les niveaux d’inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI) -1 et diminue l’expression médiée par la plasmine de la MMP latente [ 145 , 146 , 147]. 

La production d’acide rétinoïque et du facteur de croissance transformant-β (TGF-β) améliore l’expression des inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases (TIMP). 

L’activité MMP est le médiateur initial du maintien et de la survie des lésions [ 148 ].

L’action de la curcumine sur l’invasion cellulaire a été démontrée dans plusieurs études [ 100 ]. 

L’administration de curcumine peut diminuer la MMP-2, la MMP-3 et la MMP-9 chez les souris sériques présentant une endométriose [ 120 , 121 ]. 

La curcumine peut réguler à la baisse l’expression de l’ARNm et des protéines exprimant la molécule d’adhésion intracellulaire 1 (ICAM-1) et la molécule d’adhésion des cellules vasculaires 1 (VCAM-1) de manière dose-dépendante [ 94 ]. 

Dans les lésions d’endométriose, la curcumine inhibe l’expression de la MMP-9 et peut atténuer l’expression de TIMP-1 [ 115 ]. 

En parallèle, les expressions des MMP sont inhibées par la curcumine dans plusieurs types cellulaires [ 22 , 149 ]. 

La curcumine diminue l’activité de la MMP-2 et de la MMP-9 dans les cellules de fibrosarcome humain [122 ]. 

La curcumine peut diminuer l’expression de la MMP-9 dans les cellules épithéliales intestinales humaines [ 150 ], les tumeurs pancréatiques implantées orthotopiquement [ 109 ], les tumeurs ovariennes chez la souris nude [ 119 ] et peut inhiber la production de MMP-3 dans les myofibroblastes coliques humains primaires [ 151 ]. 

Certaines études ont suggéré que la curcumine peut diminuer l’expression de molécules d’adhésion, telles que la molécule d’adhésion endothéliale-leucocytaire 1 (ELAM-1), ICAM-1 et VCAM-l dans les cellules endothéliales et dans les tumeurs pancréatiques implantées orthotopiquement chez la souris pour réduire la cellule adhésion et invasion [ 109 , 152 ].

Curcumine et apoptose cellulaire

La voie PI3K / Akt est activée dans les cellules d’endométriose [ 153 ] et conduit à l’apoptose [ 154 ] (Table 1). 

Un cercle vicieux opère entre NF-κB et PI3K / Akt pour stimuler l’apoptose [ 155 ]. La voie NF-κB inhibe le rôle anti-apoptotique de la voie PI3K / Akt [ 156 ]. 

L’inhibiteur lié à l’X de la protéine d’apoptose (XIAP) fonctionne comme des inhibiteurs de la caspase-3 et de la caspase-9 et régule la voie Bax-cytochrome c conduisant à un mécanisme d’apoptose par l’inhibition de la caspase-9 [ 157 ]. 

La voie de signalisation PI3K / Akt implique la stimulation des expressions à la fois XIAP et lymphome à cellules B extra-large (Bcl-xL). De plus, Bcl-xL est activé par la voie PI3K / Akt [ 158 , 159 ]. 

Dans le tissu de l’endométriose ectopique, le lymphome 2 à cellules B (BCL-2) présente certains rôles modulateurs dans l’apoptose et la prolifération cellulaire [ 160]. 

Bcl-2 peut induire des caractéristiques anti-apoptotiques [ 161 ]. 

Dans des conditions normales, l’activation de ERK1 / 2 stimule la prolifération cellulaire et la promotion de l’angiogenèse [ 162 , 163 ]. 

La stimulation ERK1 / 2 peut réguler à la baisse l’expression de Bcl-2, conduisant à un dérèglement de la mort cellulaire mitochondriale-dépendante [ 164 ]. Les voies PI3K / Akt et MAPK conduisent à une action anti-apoptose dans l’endométriose [ 153 , 165 ].

Une diaphonie opère entre la voie ERK et la voie PI3K / Akt [ 166 , 167 ]. 

L’inhibition de la voie PI3K / Akt conduit à l’activation de la voie ERK [ 168 ] et la réciprocité est vérifiable [ 169 ]. Certaines études ont montré l’intérêt de co-cibler ces deux voies dans l’endométriose [ 43 ].

Des études récentes ont montré que la curcumine diminue le nombre de cellules stromales de l’endométriose et le processus de croissance cellulaire de manière dose-dépendante [ 170 ]. 

Chez les souris BALB, l’administration de curcumine est associée à la réduction de la progression de l’endométriose et à l’activation de l’apoptose [ 121 ]. 

L’administration de curcumine entraîne une augmentation du rapport facteur pro-apoptotique Baw / facteur anti-apoptotique Bcl-2, l’induction du cytochrome c et de la caspase 9 et la protéine suppresseur de tumeur p53 [ 121 ]. 

De plus, la curcumine diminue le poids et le volume des tissus endométriosiques de manière dose-dépendante dans des modèles de rats expérimentaux [ 118 ]. Néanmoins, il n’induit aucun effet sur les cellules stromales endométriosiques humaines [ 94]. 

De manière dose-dépendante, la curcumine diminue l’expression du facteur anti-apoptotique Bcl-2 [ 123 ] et diminue l’expression de l’ARNm et l’expression protéique de Bcl-2 dans les cellules endométriales de souris [ 171 ]. 

En parallèle, la curcumine inhibe la prolifération cellulaire et active l’apoptose dans les cellules tumorales de l’endomètre [ 172 ]. 

De plus, la curcumine module l’expression du VEGF [ 173 ], libère le cytochrome c, stimule l’expression de la caspase-8 et réduit les expressions Bcl-2 et cycline-D1 .

Curcumine et mélatonine

Certaines études ont montré que l’endométriose est associée à de faibles taux de mélatonine [ 178 ]. De plus, les biopsies de l’endomètre ont présenté des variations dans l’expression des récepteurs de la mélatonine (MR1A et B) en fonction du site tissulaire ectopique [ 179 ]. 

L’utilisation de la mélatonine dans l’endométriose inverse la lipoperoxydation et diminue les activités antioxydantes observées après pinéalectomie de modèles de rats [ 180 ]. 

La mélatonine entraîne une réduction des foyers endométriosiques et des scores histopathologiques avec des niveaux accrus de SOD [ 181 ]. 

Les animaux SCID qui ont reçu de la mélatonine présentent une réduction des lésions d’endométriose chez les rats ovariectomisés [ 182]. 

Cette diminution induite par la mélatonine des lésions endométriosiques est corrélée à la régulation négative des taux de COX-2 [ 183 ].

Les activités de la SOD et du TIMP-2 sont plus élevées après le traitement à la mélatonine tandis que les taux de VEGF et de MMP-9 sont réduits [ 184 ]. La mélatonine peut conduire à la régression de l’apoptose par la voie de la caspase-3 [ 185 ]. 

De plus, le traitement par la mélatonine entraîne la réduction des taux plasmatiques d’hormone lutéinisante et d’estradiol, la promotion de la régulation différentielle des récepteurs des œstrogènes, progestérone et androgènes [ 186 ]. 

Des récepteurs de la mélatonine ont été observés dans l’endomètre utérin du rat, ce qui suggère que la mélatonine peut jouer un rôle majeur dans la physiologie de cette maladie [ 187]. 

La prolifération des cellules endométriales peut être régulée à la baisse par le ciblage du récepteur MT1 par la mélatonine [ 188 ].

Peu d’études se sont concentrées sur l’interaction potentielle de la curcumine et de la mélatonine dans l’endométriose. 

Cependant, des découvertes récentes ont montré que le co-traitement de la mélatonine et de la curcumine peut diminuer l’expression de COX-2 et peut réprimer la voie NF-kappaB [ 189 ]. 

De plus, cette combinaison peut inhiber l’expression de MMP-2, MMP-9 et TIMP-2 [ 189 ]. 

La curcumine peut activer la sirtuine 1 (SIRT1) [ 134 ]. SIRT1 régule les rythmes circadiens. 

SIRT1 contrôle indirectement l’horloge circadienne en régulant à la baisse la voie NF-κB [ 190 ], en inhibant la localisation nucléaire de Per2 [ 191 ] et la liaison à Clock / Bmal1 [ 192 ].

Conclusions

La curcumine peut réguler à la baisse l’inflammation et la SG dans l’endométriose. De plus, la curcumine peut agir directement sur l’invasion, l’adhésion, l’apoptose et l’angiogenèse dans les lésions endométriales. 

L’utilisation de la curcumine pourrait être intéressante dans la prévention alimentaire et la gestion des maladies chez les femmes. 

Néanmoins, le nombre limité d’études axées sur les différentes interactions de la curcumine dans l’endométriose limite son utilisation claire et immédiate dans une stratégie thérapeutique. 

Des essais cliniques futurs sont nécessaires pour mieux étudier et mettre en évidence le rôle de la curcumine dans l’endométriose.

Biocurcumax™

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