Physiopathologie de l’endométriose

Physiopathologie de l’endométriose

L’Inflammation

L’inflammation a un rôle principal dans la progression de l’endométriose [ 31 ]. 

La cascade des différents marqueurs de l’inflammation conduit à une régulation positive des métalloprotéinases, des prostaglandines, des cytokines et des chimiokines [ 4 ]. 

Il a été démontré que ces médiateurs sont régulés à la hausse dans le sérum péritonéal des patients endométriosiques et dans l’endomètre [ 32 , 33 , 34 ]. 

En revanche, les cellules saines de l’endomètre ne présentaient pas ce phénomène [ 35 ]. 

On a observé une augmentation de l’interlieukine-10 (IL-10, IL-6, IL-8, COX2 (cyclooxygénase-2), VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) et du facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) dans le liquide péritonéal de l’endométriose [ 34 , 36]. 

Le stroma de l’endomètre est associé à l’adhésion des protéines de la matrice extracellulaire tandis que l’IL-8 et la métalloprotéinase matricielle (MMP) ont été augmentées [ 37 ].

En parallèle, la production de ROS dans l’endométriose conduit à la suractivation de la voie NF-κB en stimulant l’angiogenèse, la croissance cellulaire, l’inflammation et l’adhésion des molécules [ 38 ]. 

De plus, l’initiation de l’endométriose est associée à la régulation positive de la voie NF-κB, suggérant son rôle dans la croissance cellulaire, la prolifération et l’apoptose [ 39 ].

Le Stress oxydatif

Le stress oxydatif (OS) se produit en raison d’un déséquilibre entre la production de ROS et les antioxydants. 

Les ROS sont des molécules ayant un électron non apparié et qui sont stabilisées par elles-mêmes pour extraire les électrons de certaines molécules du corps, telles que les lipides, les acides nucléiques et les protéines.

Les antioxydants sont des voies de défense élaborées par l’homme pour inhiber la production de ROS. 

La production de ROS présente un intérêt physiologique dans l’organisme par rapport à la reproduction. On pense que les macrophages et la transplantation de tissu endométrial apoptotique dans la cavité péritonéale, éventuellement par menstruation rétrograde, sont des inducteurs de la SG avec endométriose chez les femmes. 

L’endométriose et le cancer présentent certaines caractéristiques communes, notamment une tendance à envahir les tissus, une croissance incontrôlée, des processus d’angiogenèse et une capacité à éviter l’apoptose [ 40]. 

La survie à long terme et la prolifération des lésions d’endométriose et des cellules cancéreuses dépendent de manière critique d’un apport sanguin adéquat par angiogenèse et protection contre l’apoptose. 

Une corrélation bien établie entre la production de ROS, la prolifération cellulaire et le caractère métastatique des cellules tumorales a été démontrée dans de nombreuses études [ 41 , 42 ]. 

Dans l’endométriose et les cellules tumorales, une production accrue de ROS est associée à un taux de prolifération augmenté. 

De même, les dommages induits par l’OS dans la pathogenèse de l’endométriose et des cellules tumorales sont similaires [ 41 ]. 

La production de ROS sert d’inducteur de la prolifération cellulaire [ 43]. 

L’augmentation de la production de ROS est associée à la prolifération cellulaire par l’activation de la voie des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK). 

L’association bien décrite entre la production de ROS et la prolifération des cellules tumorales pointe vers ROS comme un acteur majeur dans la régulation de la prolifération cellulaire dans l’endométriose.

La production de ROS améliore le NF-κB dans les macrophages péritonéaux conduisant à la croissance cellulaire, à l’angiogenèse et à l’inflammation des cellules d’endométriose [ 44 ].

L’Angiogenèse

L’angiogenèse est caractérisée par la croissance de nouveaux capillaires par prolifération et migration de cellules endothéliales différenciées préexistantes. 

L’angiogenèse agit à la fois dans l’initiation embryonnaire et la vie postnatale [ 45 , 46 ]. 

De nombreuses voies sont impliquées dans les différents processus d’angiogenèse [ 47 ]. 

Le dysfonctionnement des facteurs de croissance joue un rôle majeur dans l’angiogenèse [ 48 ]. 

Le VEGF peut être dû à des activateurs physiologiques, notamment l’inflammation et l’hypoxie [ 49 , 50 ]. 

La voie du facteur 1 α (HIF-1α) / VEGF inductible par l’hypoxie améliore la prolifération et la migration des cellules endothéliales [ 51 ].

L’angiogenèse est définie par de nombreuses étapes: dégradation des vaisseaux sanguins, dégradation de la membrane basale, matrice extracellulaire environnante (ECM), migration des cellules endothéliales et formation de nouveaux vaisseaux sanguins [ 52 ].

À partir des vaisseaux existants, de nouveaux vaisseaux sanguins sont formés par la dissolution d’aspects des vaisseaux natifs. 

L’angiopoïétine-1 et 2 (ANG-1 et ANG-2) sont des facteurs de croissance endothéliaux majeurs agissant par l’intermédiaire du récepteur tyrosine kinase (RTK) du TIE-2 exprimé dans les cellules endothéliales. 

Dans des conditions physiologiques, ANG-1 lie TIE-2 pour induire une association entre les péricytes et les cellules endothéliales, pour stabiliser le système vasculaire [ 53 , 54 ]. 

ANG-1 fonctionne comme un ligand stimulateur pour TIE-2 tandis que ANG-2 régule à la baisse la phosphorylation de TIE-2, même en présence d’ANG-1 [ 55 , 56 ]. 

TIE-2 est un facteur clé du développement vasculaire physiologique [ 57]. 

TIE-2 est un facteur principal de l’homéostasie du système vasculaire mature. 

ANG-2 est un antagoniste de la phosphorylation de TIE-2, qui conduit à déstabiliser la structure des vaisseaux sanguins [ 56 , 58 ]. 

En présence d’ANG-2, le VEGF favorise la migration et la prolifération des cellules endothéliales et stimule la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins [ 59 ].

Le processus d’angiogenèse est composé de la dérégulation de la membrane basale du vaisseau et de l’ECM environnante [ 60 ]. 

La famille des enzymes MMP dégradent les composants de l’ECM par les collagénases, les gélatinases, les stromélysines et les MMP associées à la membrane. 

La gélatinase-A (MMP-2) et la gélatinase (MMP-9) sont présentes dans les vaisseaux sanguins. MMP-2 et MMP-9 ont des effets synergiques sur la dégradation de la membrane basale [ 61 ].

L’angiogenèse a été rapportée dans l’endométriose alors que ses processus sous-jacents ne sont toujours pas clairs dans cette maladie [ 62 ].

3.4. Adhésion et invasion

Dans l’endométriose, l’adhésion moléculaire améliore la fixation des tissus endométriaux aux sites ectopiques [ 63 ]. 

De nombreuses découvertes suggèrent que les cellules endométriosiques ectopiques ont la capacité d’envahir leur environnement environnant et peuvent métastaser dans les ganglions lymphatiques et dans la cavité abdominale [ 64 ].

3.5. Apoptose

Le maintien de l’homéostasie des tissus est principalement régulé par la mort cellulaire. 

Un équilibre entre la prolifération cellulaire et l’apoptose cellulaire maintient l’homéostasie des cellules contre les maladies. 

Certaines études ont montré que l’apoptose augmente pendant le cycle menstruel pour conserver l’homéostasie cellulaire afin d’éliminer les cellules âgées de la couche fonctionnelle de l’endomètre [ 65 , 66 ]. 

La réduction de la mort cellulaire dans l’endométriose pourrait être à l’origine de l’initiation de cette maladie [ 67 , 68 ]. 

Le taux d’apoptose est diminué dans les cellules endométriales de l’endométriose féminine [ 69 ]. 

De plus, la voie NF-κB activée dans l’endométriose est associée à la prolifération cellulaire et à l’apoptose [ 70 , 71 ].

3.6. Dysrégulation circadienne

Peu d’études se sont concentrées sur le rôle important de l’horloge circadienne dans l’endométriose. 

La période 2, un gène d’horloge, peut contrôler l’expansion des cellules stromales de l’endomètre humain [ 72 ]. 

La période 2 est un marqueur principal de la transition de la réceptivité oscillatoire à l’endomètre décidual non oscillatoire [ 73 ]. 

Son inhibition est marquée par une phase de transition avec une production accrue de ROS, une voie redox modifiée et une expression accrue des gènes marqueurs déciduaux [ 74 , 75 ]. 

La modification de l’expression de la période 2 est une réponse à une dérégulation hormonale [ 76 , 77 ]. 

La période 2 se lie au récepteur alpha des œstrogènes et inhibe la prolifération œstrogéno-dépendante dans les cellules cancéreuses du sein [ 7879 ]. 

La période 2 peut favoriser ou inhiber la progression du cycle cellulaire par une régulation hormonale dépendante [ 72 ].

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