La curcumine, un agent anticancéreux ?

La curcumine, un agent anticancéreux ?

curcuma-curcumine

Activité anticancéreuse de la curcumine

L’une des principales causes de cancer est la perte d’équilibre entre la prolifération cellulaire et la mort cellulaire [ 88 ]. 

Lorsque les cellules sautent la mort en raison de l’absence de signaux apoptotiques, une prolifération cellulaire incontrôlée se produit, conduisant à différents types de cancer [ 89 ]. 

Les signaux apoptotiques sont générés par deux voies principales: la voie intrinsèque et la voie extrinsèque. La voie intrinsèque agit en stimulant la membrane mitochondriale pour inhiber l’expression des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-Xl [ 90 ]. 

La curcumine perturbe l’équilibre du potentiel de la membrane mitochondriale, conduisant à une suppression accrue de la protéine Bcl-xL [ 91]. 

La voie apoptotique extrinsèque fonctionne en augmentant les récepteurs de mort (DR) sur les cellules et en déclenchant l’apoptose liée au facteur de nécrose tumorale (TNF). 

La curcumine contribue également à cette voie en régulant à la hausse l’expression des récepteurs de mort DR 4 et DR 5 [ 92 , 93 , 94 ]. 

Des études in vitro ont montré une capacité remarquable de la curcumine et de ses dérivés à induire l’apoptose dans différentes lignées cellulaires en inhibant ou en régulant à la baisse les facteurs de transcription intracellulaires. 

Ces facteurs comprennent NF-κB, la protéine activatrice 1 (AP-1), la cyclooxygénase II (COX-2), l’oxyde nitrique synthase, la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9) et STAT3 [ 33 , 73]. 

Un travail récent a trouvé un nouveau mécanisme anticancéreux pour la curcumine en diminuant l’absorption du glucose et la production de lactate (effet Warburg) dans les cellules cancéreuses via une régulation à la baisse de la pyruvate kinase M2 (PKM2). 

L’inhibition de PKM2 a été obtenue en supprimant la cible mammifère du facteur 1α inductible par la rapamycine-hypoxie (TOR-HIF1α) [ 95 ]. 

Plusieurs études ont étudié la capacité de la curcumine et de ses dérivés à supprimer plusieurs carcinomes différents en interagissant avec différentes cibles moléculaires (Figure 6).

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Les principales cibles moléculaires de la curcumine dans les cellules cancéreuses. ↑: Augmentation; ↓: Diminuer; MMP: métalloprotéinase matricielle; AP-1: protéine d’activation-1.

Figure 6

4.1. Études in vitro et in vivo

La curcumine a montré des résultats très prometteurs dans la suppression de la croissance et de la prolifération des cellules cancéreuses dans plusieurs types différents de cancer, tels que les cancers de la prostate, colorectal, du sein, du pancréas, du cerveau, de la tête et du cou. 

Ce qui vient ensuite est un résumé de l’activité anticancéreuse de la curcumine et de ses dérivés dans différents types de cancer sur la base des données d’études in vitro dans différentes lignées cellulaires cancéreuses et d’études animales.

4.1.1. Prostate Cancer

Une estimation récente rapportée par l’American Cancer Society a révélé que 2,9 millions d’hommes ont reçu un diagnostic de cancer de la prostate (PCa) aux États-Unis [ 20 ], ce qui en fait la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes [ 96 ]. 

La curcumine a montré une forte capacité à inhiber la prolifération et à induire l’apoptose dans le cancer de la prostate à la fois in vitro et in vivo [ 97 ] en interférant avec un certain nombre de voies cellulaires, y compris la protéine kinase activée par un mitogène (MAPK), le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) , et le facteur nucléaire κ (NFκB) [ 98 , 99 ]. 

Une étude récente a révélé la capacité de la curcumine à activer la protéine kinase D1 (PKD1), conduisant à une atténuation de la signalisation oncogène par la β-caténine et MAPK [ 100] et l’inhibition conséquente du cancer de la prostate [ 100 ]. 

De plus, la PKD1 s’est avérée être sévèrement régulée à la baisse suite à la progression d’un cancer de la prostate androgéno-dépendant à androgéno-indépendant [ 100 ], et qu’elle affectait la motilité et l’invasion du cancer de la prostate via une interaction avec la E-cadhérine [ 101 ]. 

Par conséquent, il a été considéré comme une nouvelle cible thérapeutique pour le cancer en général et pour le cancer de la prostate en particulier [ 102 ]. 

En plus de la curcumine, certains de ses dérivés ont également montré une activité anticancéreuse contre le cancer de la prostate. Les complexes d’ADN conjugués à la métallo-curcumine ont présenté une toxicité significative pour les cellules cancéreuses de la prostate (PC3, 22Rv1, TRAMP-C1, LNCaP et DU145) [ 34]. 

La diméthyl curcumine (ASC-J9) a également montré une très bonne activité dans l’amélioration de la dégradation des récepteurs aux androgènes dans le cancer de la prostate androgéno-dépendant [ 20 , 38 ].

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4.1.2. Cancer colorectal

Le cancer colorectal arrive en troisième position derrière le cancer de la prostate et le cancer du poumon en tant que forme la plus courante de cancer malin [ 103 ]. 

Bien que les patients diagnostiqués avec un carcinome colorectal entreprennent une ablation chirurgicale du tissu tumoral en même temps qu’une chimiothérapie, plus de la moitié des patients souffrent de rechutes [ 104 ]. 

L’administration de curcumine a permis de réduire les niveaux de M (1) G dans les cellules colorectales malignes sans modifier les niveaux de protéine COX-2 [ 105 ]. 

De plus, le traitement à la curcumine a permis de réguler à la baisse le gène miR-21, qui est surexprimé dans les cellules cancéreuses colorectales, en inhibant la liaison de l’AP-1 (protéine activatrice) au promoteur miR-21 [ 101 ]. 

Le traitement des cellules cancéreuses colorectales HCT 116 avec de la curcumine a entraîné un arrêt du cycle cellulaire dans le GPhase 2 / M via la régulation du gène miR-21 et inhibé la croissance des tissus tumoraux [ 101 ]. 

Cependant, une étude in vivo chez des souris atteintes d’un cancer colorectal a démontré une meilleure réponse à la radiothérapie lorsqu’elle est associée à la curcumine en raison de sa capacité à cibler le facteur nucléaire (NF-κB) [ 106 ]. 

Une autre étude a réussi à améliorer l’activité d’inhibition de la curcumine contre les cellules cancéreuses du côlon en la combinant avec ERRP, un inhibiteur pan-erb B [ 107 ].

4.1.3. Carcinome épidermoïde de la tête et du cou

Le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) est la sixième forme de cancer la plus courante dans le monde, avec plus de 30 000 cas diagnostiqués chaque année [ 108 ]. 

HNSCC survient généralement dans la cavité buccale, les cavités paranasales, le larynx et le pharynx [ 10 ]. 

Des études in vitro de la curcumine dans différentes lignées de cellules cancéreuses de la tête et du cou ont prouvé sa capacité à inhiber la croissance cellulaire en raison de ses effets sur un certain nombre de voies cellulaires impliquées dans la prolifération cellulaire, notamment NF-κB et STAT3, qui se sont avérées surexprimées. dans plusieurs carcinomes de la tête et du cou [ 109 , 110 ].

Il a été démontré que la curcumine régule à la baisse le NF-κB et inhibe la phosphorylation de STAT3 médiée par l’interleukine-6 ​​(IL-6), inhibant ainsi la prolifération des cellules cancéreuses [110,111].

4.1.4. Cancer du sein

Le cancer du sein a montré un bilan alarmant en tant que principale cause de décès chez les femmes [ 112 ]. 

Malgré la tumorectomie, la radiothérapie, la chimiothérapie et la thérapie endocrinienne, le taux de récidive du cancer du sein a été rapporté comme toujours élevé sur la base d’une méta-analyse de 21 études rétrospectives [ 113 ]. 

Par conséquent, il existe toujours un besoin de stratégies thérapeutiques plus efficaces. Dans une étude sur les cellules épithéliales mammaires humaines MCF-10A et les cellules cancéreuses du sein MCF-7 [ 114 ], une baisse tangible de l’activité télomérase a été observée à la suite du traitement par la curcumine d’une manière dépendante de la concentration qui était corrélée à une régulation négative de hTERT par la curcumine mais pas par la voie de l’ARNm de c-Myc [ 114]. 

L’effet de la curcumine sur les protéines régulatrices du cycle cellulaire, les métalloprotéinases matricielles (MMP) et le NF-κB a été évalué dans des lignées cellulaires de cancer du sein MDA-MB-231 et BT-483 [ 115 ]. 

En accord avec les études précédentes sur d’autres lignées cellulaires de cancer du sein, cette étude a également confirmé la capacité de la curcumine à réguler négativement la NF-κB, conduisant à un effet antiprolifératif [ 115 , 116 ]. 

Cependant, une diminution de la D1 cyclique dans les cellules MDA-MB-231 et une diminution de CDK4 BT-483 ont été observées après un traitement par curcumine [ 115 ]. 

L’association de l’arabinogalactane et de la curcumine a amélioré l’induction de l’apoptose en augmentant les niveaux de ROS, en perturbant la membrane mitochondriale et en diminuant le glutathion dans la lignée cellulaire MDA-MB-231 [ 117]. 

De plus, la curcumine a conduit à l’inhibition de la tumeur du sein via la surexpression du gène p53 et la réduction des taux d’antigène ki-67 [ 117 ]. 

Une autre étude sur les cellules MDA-MB-231 a montré que la curcumine inhibe également les cytokines inflammatoires CXCL1 / 2. 

L’inhibition de CXCL1 et 2 par la curcumine entraîne l’inhibition de l’expression d’une série de gènes favorisant les métastases tels que le récepteur chimiotactique CXCR4 [ 118 , 119 ]. 

La diméthyl curcumine (ASC-J9) a également été rapportée pour être efficace contre le cancer du sein œstrogéno-dépendant en inhibant plusieurs types de récepteurs stéroïdiens [ 22 , 120 ].

4.1.5. Cancer du cerveau et glioblastome

Le taux d’incidence des tumeurs du système nerveux central (SNC), y compris les tumeurs cérébrales, devrait augmenter de 6% au Royaume-Uni entre 2014 et 2035 [ 121 ]. 

Le glioblastome (GBM), qui est le cancer malin du cerveau le plus courant chez l’homme, représente environ 15% de toutes les tumeurs du SNC [ 122 , 123 ]. 

Dans le traitement des tumeurs cérébrales et du GBM, l’intervention chirurgicale et la radiothérapie sont limitées en raison de l’infiltration de cellules cancéreuses dans le cerveau sain, entraînant des effets néfastes après le traitement [ 124 ]. 

Par conséquent, les thérapies alternatives utilisant des composés d’origine naturelle tels que la curcumine avec moins d’effets secondaires que les traitements conventionnels reçoivent plus d’attention. La curcumine a plusieurs cibles moléculaires (Figure 6), par conséquent, la lutte contre les tumeurs cérébrales peut emprunter différentes voies cellulaires, notamment l’apoptose, l’autophagie, l’angiogenèse, l’invasion et la métastase [ 123 ]. 

Bien que la pénétration de la barrière hémato-encéphalique (BHE) soit considérée comme l’étape limitant la vitesse de nombreux agents anticancéreux, la curcumine a pu traverser la BHE à des niveaux élevés [ 125 ]. 

De plus, une étude in vivo utilisant des cellules de gliome U-87 humaines xénogreffées chez des souris athymiques a montré que la curcumine est capable de supprimer l’angiogenèse du gliome en inhibant la MMP-9 et en régulant à la baisse les marqueurs des cellules endothéliales (ARNm CD31 et CD105) [ 125]. 

La curcumine a également pu induire l’arrêt du cycle cellulaire G2 / M en augmentant la protéine kinase 1 (DAPK1) dans les cellules de glioblastome malin U-251, ce qui indique que la suppression de DAPK1 par la curcumine n’induit pas seulement l’arrêt cellulaire, mais inhibe également STAT3 et NF-κB et active la caspase-3 [ 126 ].

4.2. Etudes cliniques

En plus des études menées sur des cultures de cellules humaines ou sur des modèles animaux, plusieurs études cliniques ont été menées chez des sujets humains pour évaluer l’efficacité et la sécurité du traitement par la curcumine dans différents types de cancer, soit seul, soit en association avec d’autres chimiothérapies. Un résumé d’un extrait de ces études cliniques est fourni dans Table 3.

Table 3

Études cliniques de la curcumine dans la prévention / le traitement de différents types de cancer.

Type de cancerType d’étudeNo de patientsDose de curcuminePoints de terminaisonRésultats
HBP aÉtude pilote d’évaluation des produits611g / jour pendant 24 semainesSignes et symptômes, qualité de vieRéduction des signes et symptômes, amélioration de la qualité de vie
SeinEssai clinique de phase I140,5 à 8 g / jour pendant 7 jours plus docétaxelDose maximale tolérée de curcumine, toxicité, sécurité, efficacité, taux de VEGF b et marqueurs tumorauxPas de progression du cancer, réponse partielle chez certains patients, faible fréquence des effets toxiques, diminution des taux de VEGF
CML cEssai contrôlé randomisé505 g TID j pendant 6 semaines plus imatinib (400 mg BD e )Niveaux d’oxyde nitrique dans le plasmaRéduction des niveaux d’oxyde nitrique
Colorectalétude pilote sur l’augmentation de la dose1540 à 200 mg / jour pendant 29 joursActivité de la COX-2 f sanguine et taux de PGE2 gDiminution dose-dépendante des niveaux de PGE2
Essai de phase I ne-escalade150,45 à 3,6 g / jour pendant 4 moisNiveaux de curcumine et de ses métabolites dans l’urine plasmatique et les matières fécales; taux d’activité de la PGE2 et de la glutathion S -transférase dans le sangDiminution dose-dépendante des taux de PGE2, faibles concentrations de curcumine et de ses métabolites dans le plasma et l’urine
Essai de phase I ne-escalade120,45 g, 1,8 g, 3,6 g par jour pendant 7 joursConcentration de curcumine et de ses métabolites dans le plasma et le tissu colorectalConcentrations biologiquement actives de curcumine dans le tissu colorectal
Essai clinique de phase I126360 mg TID for 10–30 daysSerum levels of TNF-α hp53 expression in tumor tissueDecreased serum levels of TNF-α, increased expression of p53 in colorectal tissue
Phase II clinical trial442 g/day and 4 g/day for 1 monthConcentration of PGE2 and 5-HETE i within ACF j and normal mucosa, total ACF numberReduced number of ACF with dose of 4 g
Pilot study262.35 g/day for 14 daysSafety, tolerance, levels of curcumin in colonic mucosaSafe and well tolerated, Prolonged biologically active levels of curcumin achieved in colon tissue
HNSCC kPilot study211 g single doseIκKβ l kinase activity, cytokine levels in salivaReduced IκKβ activity in the salivary cells
Intestinal AdenomaRandomized controlled trial441.5 g BID for 12 monthstotal number of polyps, mean polyp size, adverse effectsNo significant clinical response, very few adverse effects
PancreaticPhase II clinical trial258 g/day for 8 weeksTumor response, tumor markers, adverse effectsPoor oral bioavailability, biological response in only 2 patients, no toxicities
Phase II clinical trial178 g/day for 4 weeksTime to tumor progression (TTP) and toxicity profileTTP of 1–12 months (median 2 months), high frequency of side effects
Phase I/II clinical trial218 g/day for 14 days plus gemcitabinepatient compliance, toxicity, efficacySafe and well tolerated, median overall survival time of 161 days
Phase I clinical trial16200–400 mg/day for 9 monthsSafety, pharmacokinetics, NF-κB m activity, cytokine levels, efficacy and quality of lifeSafe, highly bioavailable, no significant changes in NF-κB activity or cytokine levels, improved quality of life
ProstateRandomized controlled trial85100 mg plus 40 mg soy isoflavones for 6 monthsSerum PSA n levelsDecreased levels of PSA in patients with an initial PSA ≥ 10 µg/mL
Randomized controlled trial403 g/day for 3 months as a supplement to radiotherapybiochemical and clinical progression-free survivals, alterations in the activity of antioxidant enzymesEffet antioxydant considérable, diminution des niveaux de PSA
Tumeurs solidesEssai contrôlé randomisé80180 mg / jour pendant 8 semainesModifications de la qualité de vie, taux sériques de médiateurs inflammatoiresAmélioration de la qualité de vie, réduction des niveaux de médiateurs inflammatoires
a BPH: hypertrophie bénigne de la prostate; b VEGF: facteur de croissance endothélial vasculaire; c LMC: leucémie myéloïde chronique; d TID: trois fois par jour; e BD: deux fois par jour; f COX-2: cyclooxygénase-2; g PGE2: Prostaglandine E2; h TNF-α: facteur de nécrose tumorale α; i 5-HETE: acide 5-hydroxyeicosatétraénoïque; j ACF: foyers de cryptage aberrants; k HNSCC: carcinome épidermoïde de la tête et du cou; l IκKβ: IκB kinase β; m NF-κB: facteur nucléaire κB; n PSA: antigène spécifique de la prostate.
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4.2.1. Cancer colorectal

La pharmacologie de la curcumine chez l’homme a été étudiée dans une étude sur l’augmentation de la dose par Sharma et al. [ 131 ] sur quinze patients atteints d’un adénocarcinome avancé histologiquement prouvé du côlon ou du rectum réfractaire aux chimiothérapies classiques. 

Les patients ont reçu des doses de curcumine comprises entre 0,45 et 3,6 g par jour par voie orale pendant jusqu’à quatre mois. Par la suite, les niveaux de curcumine et de ses métabolites dans le plasma, l’urine et les matières fécales ont été mesurés. 

En outre, l’activité de la glutathion S-transférase (GST), les niveaux d’adduit d’ADN oxydant (M 1G), et le degré d’induction ex vivo de la prostaglandine E2 (PGE2) dans les leucocytes sanguins des patients ont été mesurés comme biomarqueurs de l’activité de la curcumine. 

La curcumine intacte et ses conjugués glucuroconjugués et sulfates ont été détectés dans le plasma à une concentration de 10 nmol / L et également dans l’urine. Aucune toxicité limitant la dose n’a été observée. 

Aucun effet sur les taux basaux de PGE2 dans les leucocytes n’a été observé après l’administration de curcumine à aucune des doses, ni de modification de la production de PGE2 induite par les lipopolysaccharides (LPS) à des doses comprises entre 0,45 et 1,8 g par jour. 

Cependant, l’administration de 3,6 g de curcumine par jour a conduit à des réductions de 62% et 57% des taux de PGE2 inductibles dans les échantillons de sang des patients 1 h après l’administration aux jours 1 et 29, respectivement, par rapport aux niveaux de base. Activité totale de TPS et M 1

Les taux de G dans les leucocytes ont montré des différences considérables entre les patients, mais aucun effet lié au traitement n’a été observé. Sur la base de ces résultats, ils ont suggéré une dose orale quotidienne de 3,6 g de curcumine pour un essai de phase II dans les cancers des sites extérieurs au tractus gastro-intestinal nécessitant des effets systémiques [ 131 ].

L’activité pharmacologique de la curcumine dans le colorectum a également été étudiée par Garcea et al. [ 105 ] tel que mesuré par les niveaux de M 1 G et COX-2 chez 12 patients atteints de carcinome colorectal après administration orale de curcumine à des doses de 450 mg, 1800 mg ou 3600 mg par jour. 

Des échantillons de sang et des échantillons de biopsie du tissu colorectal normal et malin ont été prélevés chez les patients à des moments déterminés et analysés pour les niveaux de curcumine, les métabolites de la curcumine (sulfate de curcumine et glucuronide de curcumine), M 1G et COX-2. 

Des concentrations plus élevées de curcumine ont été observées dans les tissus normaux par rapport aux tissus colorectaux malins de patients recevant 3,6 g / jour de curcumine, avec des traces de curcumine dans la circulation sanguine périphérique. 

Des métabolites de la curcumine ont également été détectés dans le colorectum de ces patients. 

En revanche, les taux de M 1 G de base étaient 2,5 fois plus élevés dans les tissus malins que dans les tissus normaux du même groupe de patients, qui étaient significativement réduits après l’administration de curcumine. 

Néanmoins, les niveaux de COX-2 dans le tissu colorectal malin n’ont pas été réduits par la curcumine. Sur la base de ces résultats, ils ont suggéré qu’une dose quotidienne de 3,6 g de curcumine peut atteindre des concentrations pharmacologiquement actives dans le colorectum avec une distribution minimale en dehors du système gastro-intestinal [105 ].

Le mécanisme de l’activité anticancéreuse de la curcumine dans le cancer colorectal a été étudié par un certain nombre de chercheurs. 

En 2001, Plummer et al. [ 130 ] ont mené une étude pilote à dose croissante sur les effets de l’extrait de curcuma (contenant de la curcumine et de la desméthoxycurcumine) sur l’inhibition de l’activité COX-2 et par conséquent sur les niveaux de PGE2 chez 15 patients atteints d’un cancer colorectal avancé. 

Les patients ont été répartis en cinq groupes recevant des doses comprises entre 40 et 200 mg de curcuminoïdes une fois par jour par voie orale pendant un minimum de 29 jours. 

La comparaison des taux de PGE2 dans les échantillons sanguins de patients a montré une différence significative entre les patients de différents groupes et une diminution des taux de PGE2 avec une dose accrue de curcumine, ce qui indique clairement une inhibition dose-dépendante de la COX-2 par la curcumine [130].

Cela a été étudié plus en détail par Carroll et al. [ 133] qui a mené un essai clinique ouvert non randomisé pour évaluer les effets de la curcumine orale dans la prévention du cancer colorectal. 

Dans l’étude, 44 fumeurs avec huit foyers de crypte aberrants ou plus (ACF) lors d’une coloscopie de dépistage ont été inclus et ont été divisés en deux groupes recevant 2 g ou 4 g de curcumine par jour par voie orale pendant 30 jours. 

Les niveaux de PGE2 et d’acide 5-hydroxyeicosatétraénoïque (5-HETE) au sein d’ACF ont été évalués, ainsi que la réduction du nombre et / ou de la prolifération d’ACF (mesurée par endoscopie rectale et test d’immunohistochimie Ki-67, respectivement). 

La réduction de l’ACF a été utilisée comme mesure de l’efficacité préventive du cancer de la curcumine, en supposant que la réduction des concentrations de PGE2 et 5-HETE dans la muqueuse colorectale entraînerait une réduction de la prolifération des cryptes épithéliales et de la formation d’ACF.

Aucune réduction des taux de PGE2 ou 5-HETE dans l’ACF ou la muqueuse normale n’a été observée avec aucune dose de curcumine, ni aucune réduction des taux de Ki-67 dans la muqueuse normale. 

De la même manière, il n’y a pas eu de changement du nombre d’ACF dans le groupe traité avec 2 g de curcumine. 

Cependant, une réduction significative du nombre d’ACF a été observée dans le groupe traité avec 4 g de curcumine, ce qui a été associé à une augmentation significative des taux plasmatiques de conjugués de curcumine, indiquant l’effet des conjugués de curcumine délivrés systématiquement sur la réduction de l’ACF nombre, plutôt que la curcumine livrée localement [ 133 ].

He et coll. [ 132 ] ont étudié les effets de la curcumine sur l’expression de p53 dans le tissu colorectal et les taux sériques de TNF-α chez des patients atteints d’un cancer colorectal. 

Un total de 126 patients diagnostiqués avec un cancer colorectal ont été répartis au hasard en deux groupes recevant soit de la curcumine (360 mg trois fois par jour par voie orale) ou un placebo pendant la période précédant la chirurgie. 

Des échantillons de biopsie colorectale et des échantillons de sang ont été prélevés sur les patients avant et après le traitement et ont été analysés pour p53expression et taux sériques de TNF-α respectivement. Une réduction significative des taux sériques de TNF-α a été observée chez les patients traités par curcumine, alors qu’aucun effet de ce type n’a été observé dans le groupe placebo. 

De la même manière, le nombre de cellules apoptotiques a été augmenté après le traitement par la curcumine par rapport aux valeurs de base, alors qu’aucun changement significatif n’a été observé dans le groupe placebo. 

De plus, le traitement à la curcumine a augmenté l’expression de p53 et de Bax et a inhibé l’expression de Bcl-2 dans le tissu colorectal [ 132 ].

Plus récemment, l’innocuité et l’efficacité de la curcumine dans la polypose adénomateuse familiale ont été évaluées dans un essai randomisé en double aveugle par Cruz-Correa et al. [ 136]. 

Dans cette étude, 44 patients atteints de polypose adénomateuse familiale avec au moins cinq polypes adénomateux intestinaux qui n’avaient pas subi de colectomie ont été inclus dans cet essai et ont été répartis au hasard dans deux groupes recevant soit de la curcumine pure (3 g par jour par voie orale) soit un placebo pendant 12 mois . 

Les principaux critères de jugement étaient le nombre et la taille des polypes du tractus gastro-intestinal inférieur, qui ont été évalués tous les quatre mois pendant un an. 

À la fin de l’étude, aucune différence significative n’a été trouvée dans le nombre moyen ou la taille moyenne des polypes entre le groupe curcumine et le groupe placebo. 

Les effets indésirables étaient très peu nombreux et pas significativement différents de ceux du groupe placebo. 

Ces résultats montrent la faible efficacité mais la haute sécurité de la curcumine orale à la dose administrée chez les patients atteints de polypose adénomateuse familiale [ 136].

4.2.2. Cancer du pancréas

L’efficacité de la curcumine dans le traitement du cancer du pancréas a été étudiée dans un essai clinique de phase II non randomisé, ouvert, mené par Dhillon et al. [ 137]. 

Dans cette étude, 25 patients atteints d’adénocarcinome pancréatique confirmé histologiquement ont été traités par une association de curcuminoïdes (curcumine, desméthoxycurcumine et bisdesméthoxycurcumine), à ​​une dose de 8 g par jour pendant huit semaines. 

Les patients n’ont reçu aucune chimiothérapie ou radiothérapie quatre semaines avant le début de l’essai et également pendant l’essai. 

La réponse tumorale (selon les critères classiques d’évaluation de la réponse dans les critères des tumeurs solides), les marqueurs tumoraux et les taux de cytokines sériques ont été évalués après 8 semaines. 

En outre, l’effet de la curcumine administrée par voie orale sur l’expression de liaison induite par le facteur de nécrose constitutive et tumorale α de NF-κB, COX-2 et le transducteur de signal phosphorylé et l’activateur de la transcription 3 (pSTAT3) dans la pré-thérapie des cellules mononucléées du sang périphérique et sur jour 8 ont été déterminés,

De faibles taux de glucuronide de curcumine et de sulfate de curcumine à l’état d’équilibre ont indiqué une faible biodisponibilité orale. 

En conséquence, seuls deux patients ont présenté une réponse biologique clinique au traitement par la curcumine et un autre patient a présenté une brève régression tumorale accompagnée d’une augmentation considérable des taux de cytokines sériques (IL-6, IL-8, IL-10 et IL- 1 antagonistes des récepteurs). 

D’autre part, la curcumine a régulé à la baisse l’expression de NF-kB, COX-2 et pSTAT3 dans les cellules mononucléées du sang périphérique obtenues de patients. 

Aucun effet toxique lié au traitement n’a été rapporté chez aucun patient [ 137 ].

Dans une étude plus récente d’Epelbaum et al. [ 138 ], des patients atteints d’un cancer du pancréas local ou métastatique avancé ont été traités par une association de curcumine (8 g / jour par voie orale) et de gemcitabine (1000 mg / m 2IV une fois par semaine) pendant trois semaines sur quatre de chaque cycle de chimiothérapie. 

Le critère de jugement principal était le délai de progression de la tumeur et le principal critère de jugement secondaire était le profil de toxicité. Dans l’étude, huit patients sur dix-sept n’étaient pas conformes à la curcumine en raison de douleurs abdominales, dont cinq ont arrêté le traitement avant deux semaines et trois ont reçu des doses ajustées de curcumine pour le reste de l’étude (4 g / jour). 

Un patient est décédé au cours du premier cycle en raison de problèmes cardiaques non associés à la curcumine. 

Un patient a développé une neutropénie de grade II et un patient une thrombocytopénie de grade I. 

Le temps de progression de la tumeur était compris entre un et douze mois (médiane de deux mois) et le temps de survie global était compris entre un et 24 mois (médiane 6). 

Sur la base de ces résultats, ils ont conclu que la thérapie combinée avec la curcumine et la gemcitabine dans le cancer du pancréas est faisable; cependant, la dose de curcumine doit être inférieure à 8 g / jour [138].

4.2.3. Cancer de la Prostate

Dans un essai à double insu, randomisé et contrôlé par placebo mené par Hejazi et al. [ 142 ], l’effet de la curcumine sur l’état oxydatif des patients atteints d’un cancer de la prostate au cours de la radiothérapie a été évalué. 

Dans cette étude, 40 patients ont été inclus dans l’essai et ont été randomisés pour recevoir soit des curcuminoïdes (curcumine, desméthoxycurcumine et bisdesméthoxycurcumine, 3 g par jour par voie orale) ou un placebo avant et pendant la radiothérapie externe. 

Les critères d’évaluation du statut oxydatif étaient la capacité antioxydante totale (TAC) du plasma, l’activité de la superoxyde dismutase (SOD), l’activité de la catalase et l’activité de la glutathion peroxydase, trois mois après la radiothérapie. 

De plus, le niveau d’antigène spécifique de la prostate (PSA) a été utilisé comme mesure du succès du traitement.

Une augmentation significative du TAC et une diminution significative de l’activité SOD ont été observées après radiothérapie par rapport aux valeurs de base (prétraitement), suggérant un effet antioxydant de la curcumine, alors qu’aucun changement significatif n’a été observé dans l’activité catalase et glutathion peroxydase. 

Les niveaux de PSA ont été considérablement réduits par rapport aux niveaux de base dans les deux groupes, indiquant un traitement réussi; néanmoins, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes, indiquant que la curcumine n’a pas affecté l’efficacité de la radiothérapie [ 142 ].

L’effet d’une combinaison de curcumine et d’isoflavones de soja sur l’expression du PSA chez les hommes présentant des taux élevés de PSA (mais ni cancer de la prostate ni néoplasie intraépithéliale prostatique) a été étudié dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo par Ide et al. [ 141]. 

Un total de 85 patients ont été inclus dans cette étude et ont été assignés au hasard pour recevoir soit un supplément contenant une combinaison d’isoflavones et de curcumine ou un placebo. 

Une biopsie systématique de la prostate a été réalisée sur les patients avant et six mois après le traitement, et les taux de PSA ont été déterminés. 

Le traitement curcumine / isoflavone a considérablement diminué les taux de PSA chez les patients avec un PSA initial ≥ 10 µg / mL par rapport au groupe placebo qui n’ont pas montré un tel changement, qu’ils ont attribué à l’effet antiandrogène synergique de la curcumine et des isoflavones [ 141].

Cependant, comme il n’y avait pas de comparaison entre les effets du traitement avec les isoflavones seules et la curcumine seule par rapport à la thérapie combinée sur les niveaux de PSA, il est difficile d’accepter l’affirmation des auteurs selon laquelle la thérapie combinée présente des avantages par rapport à la monothérapie car aucune à condition de.

4.2.4. Cancer du sein

Bayet-Robert et coll. [ 128 ] ont évalué la faisabilité et la tolérabilité d’une association de curcumine et de docétaxel chez 14 patientes atteintes d’un cancer du sein avancé métastatique ou locorégional récidivant dans un essai clinique ouvert de phase I à augmentation de dose. 

Les patients ont reçu une perfusion IV de Docétaxel (100 mg / m 2) toutes les trois semaines pendant six cycles de chimiothérapie et la curcumine orale (à partir de 500 mg / jour et augmentée jusqu’à l’apparition d’une toxicité limitant la dose) pendant sept jours consécutifs dans chaque cycle (de cinq jours avant à deux jours après l’administration de docétaxel) . 

Le critère principal était la dose maximale tolérée de curcumine administrée en association avec une dose standard de docétaxel chez les patients. 

Les critères de jugement secondaires étaient la toxicité, l’innocuité et la réponse clinique à la thérapie combinée, ainsi que les niveaux de marqueur tumoral CEA et de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) en tant que modulateur endogène positif de l’angiogenèse.

La dose maximale tolérée de curcumine s’est avérée être de 8 g / jour car à des doses plus élevées, des toxicités dose-limitantes (neutropénie, anémie et diarrhée sévère) ont été observées, conduisant à l’arrêt de l’essai chez deux patients. 

D’autres toxicités (mucite de la cavité buccale, syndrome main-pied, modifications des ongles, modifications cutanées, conjonctivite et fatigue) n’étaient pas persistantes ou ont été traitées facilement et n’ont donc pas affecté la poursuite de l’essai. 

Cependant, en raison de la non-conformité d’un certain nombre de patients aux doses supérieures à 6 g / jour, cette dose a finalement été recommandée comme dose maximale tolérée à considérer pour les essais cliniques de phase II. 

En termes de réponse clinique et biologique (diminution du marqueur tumoral CEA tout au long du traitement et régression des lésions non mesurables), une certaine amélioration a été observée chez la plupart des patients, avec cinq patients présentant une réponse partielle au traitement et trois patients ayant une maladie stable au moins six semaines après le dernier cycle de traitement. 

Aucune progression de la maladie n’a été observée chez aucun des patients. De plus, l’association curcumine / docétaxel a significativement diminué les taux de VEGF après trois cycles de traitement [128].

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4.2.5. Cancer de la tête et du cou

Kim et al. [135] a réalisé une étude pilote chez des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) pour déterminer l’effet de la curcumine sur l’inhibition de l’activité de la IκB kinase β (IκKβ) et la suppression des cytokines pro-inflammatoires. 

Les patients ont été invités à mâcher des comprimés de curcumine (2 mg), leurs échantillons de salive ont été prélevés avant et après la mastication des comprimés, et l’activité IκKβ a été mesurée, ainsi que les niveaux de cytokines salivaires interleukine (IL) -6 et IL-8 . 

La curcumine a entraîné une réduction de l’activité IκKβ dans les cellules salivaires des patients HNSCC. 

Il y avait une brève réduction de l’expression d’IL-8 dans huit des 21 échantillons de post-curcumine; cependant, cette réduction n’était pas statistiquement significative. 

D’autre part, il y avait une diminution marquée de l’expression d’autres cytokines, y compris IL-10, IFN-γ, IL-12p70 et IL-2 regroupées, ainsi que le facteur de stimulation des colonies de macrophages granulocytaires (GMCSF) et le TNF-α regroupés. 

Ces résultats montrent l’effet inhibiteur de la curcumine sur l’activité IκKβ dans les cellules salivaires de patients atteints de HNSCC; par conséquent, ils ont suggéré de considérer IκKβ comme un biomarqueur pour détecter l’effet de la curcumine dans le cancer de la tête et du cou [135].

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