La curcumine et ses dérivés de vraies agents anticancéreux (suite2)

La curcumine et ses dérivés de vraies agents anticancéreux (suite2)

Différents types de systèmes d’administration de curcumine utilisés dans la thérapie du cancer

Divers systèmes de distribution de la curcumine ont été formulés à l’aide de différentes nanotechnologies afin d’améliorer les propriétés de la curcumine et la ciblabilité. 

Pour la conception rationnelle des nanoformulations, plusieurs facteurs doivent être pris en compte afin d’augmenter l’efficacité et d’améliorer le ciblage cellulaire des agents anticancéreux. 

Ces facteurs comprennent la taille et la forme des nanoparticules, les propriétés de surface et les ligands ciblant les nanoparticules [ 49 ], comme illustré dans Figure 2. 

Un résumé des systèmes d’administration de curcumine les plus couramment utilisés est présenté dans cette section.

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Exemples de stratégies actuelles de conception de nanoparticules utilisées pour améliorer le ciblage.
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3.1. Nanoparticules polymères

Divers polymères ont été utilisés pour préparer des nanoformulations pour l’administration de médicaments à la curcumine afin d’améliorer son activité biologique [ 50 ]. 

Les polymères biocompatibles et biodégradables sont préférés dans les systèmes de délivrance de médicaments en raison du moindre risque de toxicité [ 51 ]. 

Par conséquent, les polymères synthétiques biodégradables tels que le PLGA (acide poly (D, L-lactique-co-glycolique) et les polymères naturels tels que la fibroïne de soie et le chitosane sont devenus largement utilisés dans l’administration de médicaments [ 52 , 53 , 54 ].

Nanoformulation PLGA-curcumine s’est avérée aussi efficace que la curcumine à une concentration 15 fois plus faible pour inhiber les ARNm des cytokines inflammatoires (CXCR3 et CXCL10) et augmenter la cytokine anti-inflammatoire interleukine-10 (IL-10) dans le cerveau [55 ]. 

Une étude in vivo chez le rat a montré que la biodisponibilité des nanosphères de curcumine-PLGA était multipliée par neuf par rapport à la curcumine non traitée administrée avec un composé alcaloïde pipérine. 

Cependant, la coadministration curcumine / pipérine a amélioré l’activité de la curcumine en inhibant la désactivation hépatique et intestinale [ 56 ]. 

Une autre étude a comparé l’activité anticancéreuse des nanoparticules PLGA chargées de curcumine (CUR-NP) et des nanoparticules PLGA chargées de curcumine conjuguées à l’anti-P-glycoprotéine (P-gp) (CUR-NPs-APgp). 

Cette dernière formulation a montré une liaison significativement plus spécifique aux cellules cancéreuses du col utérin KB-3-1 mais une efficacité de piégeage inférieure par rapport aux CUR-NPs [ 57]. 

Des nanosphères PLGA sphériques ont également été développées pour encapsuler la diméthyl curcumine (ASC-J9) et testées dans des cellules cancéreuses du sein. 

Les nanosphères PLGA étaient capables de libérer de l’ASC-J9 par voie intracellulaire, entraînant une inhibition de la croissance des cellules cancéreuses MCF-7 œstrogénodépendantes [ 22 ].

3.2. Les liposomes

Les liposomes à l’échelle nanométrique sont en train de devenir l’un des systèmes d’administration de médicaments les plus utiles pour les agents anticancéreux. 

Des progrès récents dans les formulations de liposomes ont permis d’améliorer le traitement des tumeurs résistantes aux médicaments et de réduire la toxicité [ 58 ]. 

Un liposome est constitué d’une enveloppe bicouche phospholipidique et d’un noyau aqueux, ce qui en fait un support idéal pour encapsuler à la fois des composés hydrophobes et hydrophiles. 

Plusieurs préparations de liposomes ont été utilisées pour encapsuler la curcumine (Table 2). 

La bicouche liposomale lipidique (telle que la phosphatidyl choline de jaune d’oeuf (EYPC), le dihexyl phosphate (DHP) et le cholestérol) solubilise la curcumine. 

Cette préparation s’est avérée stabiliser la curcumine chargée proportionnellement à sa teneur [ 59]. 

Un autre travail sur les liposomes a testé le revêtement des liposomes avec du chlorure de N-dodécyl chitosane-N – [(2-hydroxy-3-triméthylamine) propyl] (HPTMA) conjugué lipide-polymère. 

Des nanoliposomes chargés positivement pour la délivrance de curcumine ont également été développés en incorporant du polyéthylène glycol (PEG) et de la polyéthylèneimine cationique (PEI) dans la formulation. 

Malgré une faible efficacité d’encapsulation (45%), cette formulation a démontré une activité cytotoxique vingt fois plus élevée que la curcumine non transformée dans diverses lignées cellulaires, y compris le carcinome hépatocellulaire HepG2 humain, le carcinome pulmonaire A549, le carcinome colorectal HT29 et le carcinome cervical [ 60 ]. 

Dans la délivrance de gènes liposomaux, un travail intéressant mené par Fujita et al. [ 61] a utilisé la curcumine pour contrôler la libération de siARN. En incorporant la curcumine dans la formule liposomale, la libération d’ARNsi a montré un motif en forme de cloche en raison de l’augmentation dose-dépendante de la perméabilité liposomale induite par la curcumine. 

Des liposomes chargés de curcumine ont également été utilisés pour inhiber la production d’IL-6 dans les macrophages. 

Les liposomes ont été préparés en mélangeant une solution de curcumine avec une solution de sérumalbumine humaine (HSA) et en ajoutant ensuite ce mélange à un mélange lipidique contenant 1, 2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DPPC), 1, 2-dipalmitoyl-sn -glycéro-3-phospho-L-sérine sodium sel (DPPS) et cholestérol. 

Le système conçu a induit une suppression significative de l’IL-6 et une réduction du nombre total de macrophages [ 62 ] (Figure 3).

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A ) Représentation schématique des liposomes chargés de curcumine induisant une réduction du nombre de macrophages [ 62 ]. 

HSA: sérum albumine humaine; DPPC: 1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine; DPPS: 1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-phospho-L-sérine. 

B ) les liposomes chargés de curcumine inhibent la production d’IL-6; Les colonnes blanches, grises et noires représentent respectivement les liposomes témoins, déchargés et chargés en curcumine. Réimprimé d’Amano et al. [ 62 ].

Table 2

Exemples de systèmes d’administration de curcumine récents.

NanoformulationLa taille des particulesApplicationRésultat
La curcumine chargée liposomale PMSA un anticorps100 à 150 nmCancer de la prostate humaine (LNCa, C4-2B)Efficacité antiproliférative et ciblage améliorés
Nanoparticules de soie magnétiques chargées de curcumine100 à 350 nmCellules de cancer du sein humain (MDA-MB-231)Amélioration de l’absorption cellulaire et de l’inhibition de la croissance
Curcumine / MPEG b -PCL c micelles27 ± 1,3 nmCellules de carcinome du côlon (C-26)Amélioration de l’inhibition de la croissance du cancer
Nanoémulsion de curcumine<200 nmCellules d’adénocarcinome ovarien humain (SKV3)Augmentation de la cytotoxicité
Liposomes chargés de curcumine enrobés de chlorure de N-dodécyl chitosane-HPTMA d73 nmCellules de fibroblastes murins (NIH3T3) et de mélanome murin (B16F10)Toxicité spécifique dans le mélanome murin (mais pas dans les fibroblastes)
Curcumine-PLGA e nanoparticules248 ± 1,6 nmErythroleucémie type 562 cellulesMeilleure prise en charge clinique de la leucémie
La curcumine chargé lipo-PEG f -PEI g complexes269 ​​nmCellules de mélanome (B16F10) et de carcinome du côlon (CT-26)Augmentation de la cytotoxicité
Nanoparticules de curcumine-chitosane100 à 250 nmMélanomesEffet antitumoral amélioré
Liposomes chargés de curcumine à fonction peptidique ApoE h132 nmMonocouche de cellules RBE4Accumulation accrue dans l’endothélium capillaire cérébral
Nanogels polymères réticulés à la curcumine10 à 200 nmCancers du sein et du pancréasStabilité supérieure et effet antitumoral amélioré
Nanogels de chitine chargés de curcumine70 à 80 nmMélanome cutané humain (A385) et fibroblastes cutanés humains (HDF)Toxicité spécifique dans le mélanome cutané (moindre toxicité dans le HDF)
Nanocapsules lipidiques chargées de curcumine196 ± 1,4 nmLignées cellulaires de gliome de rat C6 et U251MGDiminution de la taille de la tumeur et survie prolongée
Curcumine encapsulée dans des liposomesNon reportéLignées cellulaires de carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) (CAL27 et UM-SCC1)Suppression de la croissance du cancer in vitro et in vivo

un PMSA: antigène spécifique de la membrane prostatique; b MPEG: monométhoxy polyéthylène glycol; c PCL: poly (ε-caprolactone); d HPTMA: N – [(2-hydroxy-3-triméthylamine) propyle; e PLGA: acide polylactique-co-glycolique; f PEG: polyéthylène glycol; g PEI: polyéthylèneimine; h ApoE: Apolipoprotéine E.

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3.3. Nanogels

Bien que les hydrogels et les nanogels aient attiré une attention considérable au cours de la dernière décennie en tant que système d’administration de médicaments prometteur, seules quelques études ont étudié la distribution de curcumine-nanogel dans le traitement du cancer. 

Il existe plusieurs systèmes de nanoparticules d’hydrogel polymères qui ont été préparés récemment à l’aide de polymères synthétiques ou naturels. 

Parmi les polymères naturels, le chitosane, la chitine et l’alginate sont les plus étudiés pour la préparation de nanogels dans l’administration de médicaments [ 73 ]. 

D’autre part, les polymères synthétiques les plus couramment utilisés sont l’alcool polyvinylique (PVA), l’oxyde de polyéthylène (PEO), la polyéthylèneimine (PEI), la polyvinylpyrrolidone (PVP) et le poly-N-isopropylacrylamide (PNIAA) [ 74].

L’un des principaux avantages des hydrogels naturels par rapport aux hydrogels synthétiques lorsqu’ils sont utilisés dans l’administration de médicaments est la biodégradabilité et la biocompatibilité [ 70 , 74 ]. 

De plus, les nanogels possèdent des caractéristiques uniques, notamment une grande surface pour le piégeage des médicaments et une structure poreuse pour le chargement et la libération de médicaments [ 70 , 75 ]. 

Un nanogel de chitine chargé de curcumine a été utilisé comme système transdermique pour le traitement du cancer de la peau [ 70 ] (Table 2) et a montré une toxicité plus spécifique envers le mélanome cutané humain (A375) par rapport aux cellules fibroblastes dermiques humaines (HDF) sans compromettre l’activité antitumorale de la curcumine [ 70 ]. 

Dans une autre étude, un système nanogel hybride constitué d’alginate, de chitosane et de polymères pluronic a été préparé par la méthode de réticulation polycationique et testé sur une lignée cellulaire HeLa [ 76 ]. 

Ce système de délivrance a démontré une efficacité de piégeage très élevée, et une différence significative de prolifération cellulaire a été observée entre les cellules traitées avec de la curcumine non traitée et les cellules traitées avec du nanogel hybride chargé de curcumine [ 76 ].

3.4. Formulations de peptides et de protéines

Comme discuté précédemment, les hydrogels et les matériaux polymères ont montré des résultats prometteurs dans l’administration de médicaments à base de curcumine. 

Cependant, quelques limitations sont apparues dans le traitement des applications cliniques, y compris la toxicité des monomères n’ayant pas réagi, le retrait post-réticulation ou la fragilité des gels polymères et la décharge rapide d’une grande quantité du médicament chargé pendant la libération initiale en rafale dans le support de médicament [ 77 ]. 

Pour tenter de remédier à ces limitations, des systèmes peptidiques auto-assemblés ont été développés. 

Les peptides offrent plusieurs avantages lorsqu’ils sont introduits dans les systèmes d’administration de médicaments, tels que la biocompatibilité, l’hydrophilie souhaitable et les conditions de traitement douces [ 78]. 

Une étude récente a examiné les propriétés physiques et l’efficacité thérapeutique d’un système d’hydrogel peptidique (β-épingle à cheveux) chargé de curcumine et à auto-assemblage (MAX8). 

Ce système nouvellement développé a combiné de multiples avantages tels que la délivrance améliorée, la stabilisation de la curcumine et la libération contrôlée du médicament en modifiant la concentration de peptide MAX8 [ 79 ]. 

Dans un autre exemple, un polypeptide amphiphile (β-caséine) a pu s’auto-assembler en micelles. 

L’encapsulation de la curcumine dans le noyau hydrophobe des micelles de β-caséine a augmenté sa solubilité aqueuse de 2500 fois [ 80 ]. 

L’albumine sérique humaine (HSA) est l’une des protéines les plus couramment utilisées dans la préparation de nanoparticules en raison de son excellente biocompatibilité [ 81]. 

Des nanoparticules de HSA chargées de curcumine ont été produites par homogénéisation d’une solution aqueuse de HSA (pour réticuler les molécules de HSA) et de curcumine dissoute dans du chloroforme. 

Cette formulation a amélioré la solubilité de la curcumine de 300 fois, mais n’a atteint que 7,2% d’efficacité de charge de curcumine, ce qui était probablement dû au piégeage de la curcumine dans la cavité hydrophobe de l’albumine par des interactions hydrophobes [ 82 ]. 

Récemment, la protéine de fibroïne de soie (SF) a attiré une attention considérable en raison de son excellente biocompatibilité et de ses multiples applications biomédicales [ 83 ]. 

Depuis son approbation par la FDA, plusieurs études ont étudié ses applications potentielles dans l’administration de médicaments [ 84]. 

Des nanoparticules de soie magnétiques (MSP) ont été utilisées pour fournir de la curcumine aux cellules cancéreuses du sein MDA-MB-231. 

Comme illustré dans Figure 4, ces particules ont été fabriquées en utilisant le procédé de relargage pour convertir la soie de sa forme d’hélice α en forme de feuille β (insoluble), fournissant ainsi une surface hydrophobe pour le chargement de curcumine. 

La nanoformulation conçue a réussi à atteindre une petite taille de particules (100–350 nm), une internalisation cellulaire et la possibilité d’un ciblage supplémentaire en utilisant un champ magnétique externe sur le tissu cible [ 54 ].

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A ) Fabrication de particules de soie magnétiques (MSP) pour la livraison de curcumine. ( B ) Images de microscopie à force atomique (AFM) de MSP avant et après le chargement de curcumine. ( C ) Images microscopiques représentatives de cellules MDA-MB-231 incubées avec de la curcumine libre et MSP chargé de curcumine montrant une amélioration significative de l’absorption cellulaire de curcumine. Réimprimé de Song et al. [ 54 ], copyright © 2017 ACS.
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3.5. Complexes de cyclodextrine

Les cyclodextrines sont des oligosaccharides cycliques qui se composent d’une couche externe hydrophile et d’un noyau lipophile. 

Dans l’administration de médicaments, ces complexes fournissent plusieurs propriétés bénéfiques, notamment une solubilité améliorée, une biodisponibilité accrue et une stabilité améliorée du médicament chargé. 

Il existe différents types de cyclodextrines, telles que les cyclodextrines naturelles (α, β et γ), modifiées chimiquement et polymérisées, dont la solubilité dans l’eau et le poids moléculaire varient [ 85 ]. 

Il existe également différents complexes de cyclodextrine, y compris des complexes d’inclusion et des cyclodextrines auto-assemblées (Figure 5A). 

Peu d’études ont utilisé des cyclodextrines comme vecteurs dans l’administration de la curcumine pour améliorer la biodisponibilité, minimiser la dégradation et réduire la toxicité non sélective [ 86 ]. 

Une préparation auto-assemblante de β-cyclodextrine – curcumine a montré une absorption plus élevée de la curcumine par les cellules cancéreuses de la prostate DU145 par rapport à la curcumine non transformée [ 86 ]Figure 5B, une augmentation significative de l’absorption cellulaire des complexes d’inclusion cyclodextrine-curcumine (CD – CUR) (CD5, CD10, CD20 et CD30) par les cellules cancéreuses a été observée par rapport à la curcumine libre. 

Une autre étude a révélé un effet thérapeutique complémentaire des complexes curcumine-cyclodextrine dans le cancer du poumon. 

L’administration de ces complexes à des souris atteintes de tumeurs pulmonaires implantées orthotopiquement a entraîné une meilleure biodisponibilité de la curcumine et une réduction significative de la taille de la tumeur [ 87 ].

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A ) Structure schématique de l’inclusion cyclodextrine-curcumine (CD – CUR) et des complexes auto-assemblés ( B ) Analyse par tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) pour l’absorption cellulaire de la curcumine et de différents CD – CUR (CD5, CD10, CD20 et CD30) complexes d’inclusion traités dans le cancer de la prostate DU145. * p <0,05 représente une différence significative par rapport à l’absorption de curcumine. Réimprimé de Yallapu et al. [ 86 ] avec la permission du détenteur du droit d’auteur Elsevier.
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